Bệnh gan do rượu là gì? Các công bố khoa học về Bệnh gan do rượu

Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD) là nguyên nhân chính gây ra bệnh gan trên toàn thế giới. Chúng tôi đã ước lượng tỉ lệ hiện mắc, phát sinh, tiến triển và kết quả của NAFLD và viêm gan nhiễm mỡ không do rượu (NASH) trên toàn cầu. PubMed/MEDLINE đã được tìm kiếm từ năm 1989 đến 2015 với các thuật ngữ liên quan đến dịch tễ học và tiến triển của NAFLD. Các trường hợp loại trừ bao gồm các nhóm bị lựa chọn (các nghiên cứu chỉ bao gồm người béo phì hoặc tiểu đường hoặc trẻ em) và không có dữ liệu về tiêu thụ rượu hoặc các bệnh gan khác. Tỉ lệ phát sinh của ung thư biểu mô tế bào gan (HCC), xơ gan, tử vong chung và tử vong liên quan đến gan đều được xác định. NASH yêu cầu chẩn đoán bằng mô học. Tất cả các nghiên cứu đã được ba nhà điều tra độc lập rà soát. Phân tích được phân tầng theo khu vực, kỹ thuật chẩn đoán, chỉ định sinh thiết và dân số nghiên cứu. Chúng tôi sử dụng mô hình các tác động ngẫu nhiên để cung cấp các ước lượng điểm (khoảng tin cậy 95% [CI]) về tỉ lệ hiện mắc, phát sinh, tỉ lệ tử vong và tỉ lệ phát sinh, đồng thời mối liên hệ phân tích theo nhóm con để giải thích dị biệt. Trong số 729 nghiên cứu, có 86 nghiên cứu được bao gồm với cỡ mẫu 8.515.431 từ 22 quốc gia. Tỉ lệ hiện mắc NAFLD toàn cầu là 25,24% (CI 95%: 22,10-28,65), với tỉ lệ cao nhất ở Trung Đông và Nam Mỹ và thấp nhất ở Châu Phi. Các bệnh đồng mắc chuyển hóa liên quan đến NAFLD bao gồm béo phì (51,34%; CI 95%: 41,38-61,20), đái tháo đường loại 2 (22,51%; CI 95%: 17,92-27,89), rối loạn mỡ máu (69,16%; CI 95%: 49,91-83,46), tăng huyết áp (39,34%; CI 95%: 33,15-45,88), và hội chứng chuyển hóa (42,54%; CI 95%: 30,06-56,05). Tỉ lệ tiến triển xơ hóa và tốc độ tiến triển trung bình hàng năm trong NASH lần lượt là 40,76% (CI 95%: 34,69-47,13) và 0,09 (CI 95%: 0,06-0,12). Tỉ lệ phát sinh HCC trong số bệnh nhân NAFLD là 0,44 trên 1.000 người-năm (phạm vi, 0,29-0,66). Tử vong do gan và tử vong chung trong NAFLD và NASH lần lượt là 0,77 trên 1.000 (phạm vi, 0,33-1,77) và 11,77 trên 1.000 người-năm (phạm vi, 7,10-19,53) và 15,44 trên 1.000 (phạm vi, 11,72-20,34) và 25,56 trên 1.000 người-năm (phạm vi, 6,29-103,80). Tỉ lệ rủi ro phát sinh đối với tử vong do gan và tử vong chung cho NAFLD lần lượt là 1,94 (phạm vi, 1,28-2,92) và 1,05 (phạm vi, 0,70-1,56). Kết luận: Khi đại dịch béo phì toàn cầu thúc đẩy các tình trạng chuyển hóa, gánh nặng lâm sàng và kinh tế của NAFLD sẽ trở nên to lớn. (Hepatology 2016;64:73–84)

Nhạy cảm với insulin (cấm euglycemic, tốc độ truyền insulin: 40 mU · m−2 · phút−1) đã được nghiên cứu ở 30 đối tượng có bệnh gan nhỡ mỡ không do rượu (NAFLD) đã được sinh thiết xác nhận, dung nạp glucose bình thường và có chỉ số khối cơ thể (BMI) <30 kg/m2. Trong số 30 đối tượng này, 9 người có gan nhỡ mỡ thuần túy và 21 người có bằng chứng của viêm gan nhiễm mỡ. Ngoài ra, 10 bệnh nhân mắc bệnh tiểu đường loại 2 có kiểm soát chuyển hóa tốt và 10 đối tượng khỏe mạnh cũng đã được nghiên cứu. Hầu hết bệnh nhân NAFLD đều có tích tụ mỡ nội tạng, tăng triglycerides và axit uric, và giảm cholesterol HDL, bất kể BMI. Khả năng tiêu thụ glucose trong quá trình cấm giảm gần 50% ở bệnh nhân NAFLD, cũng như ở bệnh nhân có trọng lượng cơ thể bình thường, với một mức độ tương tự như ở những bệnh nhân tiểu đường loại 2. Axit béo tự do cơ bản đã tăng lên, trong khi sự ức chế lipolysis do insulin gây ra kém hiệu quả hơn (−69% ở NAFLD so với −84% ở những đối tượng chứng; P = 0.003). Sản xuất glucose gan sau hấp thu (HGP), được đo bằng [6,6-2H2]glucose, là bình thường. Đáp ứng với việc truyền insulin, HGP chỉ giảm 63% so với mức cơ bản ở NAFLD so với 84% ở những đối tượng chứng (P = 0.002). So với bệnh nhân tiểu đường loại 2, bệnh nhân NAFLD đặc trưng bởi HGP cơ bản thấp hơn, nhưng với sự ức chế HGP do insulin gây ra giảm tương tự. Có bằng chứng trong phòng thí nghiệm về tình trạng quá tải sắt ở nhiều bệnh nhân NAFLD, nhưng dữ liệu lâm sàng, mô học và hóa sinh (bao gồm cả nhạy cảm với insulin) không được tương quan với trạng thái sắt. Bốn đối tượng mang alen dị hợp tử cho đột biến His63Asp của gen HFE liên quan đến bệnh hemochromatosis gia đình. Chúng tôi kết luận rằng NAFLD, trong bối cảnh normoglycemia và trọng lượng cơ thể bình thường hoặc tăng vừa phải, đặc trưng bởi những dữ liệu lâm sàng và phòng thí nghiệm tương tự như những gì được tìm thấy trong bệnh tiểu đường và béo phì. NAFLD có thể được coi là một đặc điểm bổ sung của hội chứng chuyển hóa, với sự kháng insulin gan cụ thể.

Các bằng chứng tích lũy cho thấy béo phì có mối liên hệ chặt chẽ với việc tăng nguy cơ mắc các bệnh chuyển hóa như kháng insulin, tiểu đường loại 2, rối loạn lipid máu và bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu. Béo phì là kết quả của sự mất cân bằng giữa lượng thức ăn tiêu thụ và mức năng lượng tiêu thụ, dẫn đến sự tích tụ quá mức của mô mỡ. Nay, mô mỡ được công nhận không chỉ là nơi lưu trữ năng lượng dư thừa từ thức ăn tiêu thụ, mà còn là một cơ quan nội tiết. Sự mở rộng của mô mỡ sản sinh ra nhiều chất sinh học hoạt động, gọi là adipocytokine hoặc adipokine, gây viêm mãn tính nhẹ và tác động đến nhiều quá trình trong nhiều cơ quan khác nhau. Mặc dù các cơ chế chính xác vẫn chưa rõ ràng, sản xuất hay tiết ra các adipokine này không được điều chỉnh do mô mỡ dư thừa và rối loạn chức năng mô mỡ có thể dẫn tới sự phát triển của các bệnh chuyển hóa liên quan đến béo phì. Trong bài đánh giá này, chúng tôi tập trung vào vai trò của một số adipokine liên quan đến béo phì và tác động tiềm tàng đến các bệnh chuyển hóa liên quan đến béo phì. Nhiều bằng chứng cung cấp những hiểu biết quý giá về vai trò của adipokine trong việc phát triển béo phì và các biến chứng chuyển hóa của nó. Cần thêm nhiều nghiên cứu để hiểu rõ đầy đủ các cơ chế đằng sau các hoạt động chuyển hóa của một số adipokine mới được xác định.

Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD) đang nhanh chóng trở thành bệnh gan phổ biến nhất trên toàn cầu. Tỷ lệ mắc NAFLD trong dân số chung của các nước phương Tây là 20–30%. Khoảng 2–3% dân số chung được ước tính có viêm gan nhiễm mỡ không do rượu (NASH), có thể tiến triển thành xơ gan và ung thư gan. Thông thường, tỷ lệ mắc NAFLD cao hơn ở nam giới và tăng lên với độ tuổi, cũng như chịu ảnh hưởng bởi phương pháp chẩn đoán và đặc điểm của dân số, đặc biệt là thói quen sống. Các nghiên cứu dựa trên quần thể cung cấp ước lượng tốt hơn về tỷ lệ mắc NAFLD so với các nghiên cứu tự tử và lâm sàng, nhưng rất ít nghiên cứu như vậy đã được thực hiện cho đến nay. Chẩn đoán NAFLD trong các nghiên cứu dân số thường được thực hiện bằng siêu âm, phương pháp này được biết là đánh giá thấp tỷ lệ mắc bệnh gan nhiễm mỡ. Nghiên cứu Tim mạch Dallas và Nghiên cứu Dionysos báo cáo rằng 30% người lớn ở Mỹ và 25% ở Ý có NAFLD. Trong các nghiên cứu này, 79% và 55% bệnh nhân bị NAFLD có mức aminotransferase bình thường, cho thấy rằng các enzyme gan không phải là dấu hiệu thay thế của NAFLD trong dân số chung. Các chỉ số không xâm lấn như chỉ số gan nhiễm mỡ từ Nghiên cứu Dionysos có thể hữu ích trong việc sàng lọc NAFLD trong dân số chung. Những yếu tố nguy cơ quan trọng nhất đối với NAFLD là giới tính nam, độ tuổi, béo phì, kháng insulin và các biến đổi chuyển hóa định nghĩa hội chứng chuyển hóa. Tỷ lệ mắc NAFLD là 80–90% ở những người lớn bị béo phì, 30–50% ở bệnh nhân tiểu đường và lên đến 90% ở bệnh nhân tăng lipid máu. Tỷ lệ mắc NAFLD ở trẻ em là 3–10%, tăng lên đến 40–70% ở trẻ em béo phì. Hơn nữa, NAFLD nhi khoa đã tăng từ khoảng 3% một thập kỷ trước lên 5% hiện nay, với tỷ lệ nam so với nữ là 2:1. Tần suất và diễn tiến tự nhiên của NAFLD vẫn chưa được xác định rõ, nhưng được công nhận rằng phần lớn các cá nhân có NAFLD không phát triển thành NASH. Tỷ lệ mắc NAFLD có thể đang tăng lên ở các nước phương Tây, liên quan mật thiết đến thói quen sống.

Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu được đánh dấu bởi sự tích lũy mỡ trong gan không do sử dụng rượu quá mức. Nhiều nghiên cứu đã chứng minh rằng NAFLD có liên hệ với kháng insulin, dẫn đến sự kháng cự đối với tác dụng chống phân giải lipid của insulin trong mô mỡ với sự gia tăng axit béo tự do (FFAs). Sự gia tăng FFAs gây ra rối loạn chức năng ty thể và phát triển độc tố lipid. Hơn nữa, ở các đối tượng mắc NAFLD, mỡ lạc chỗ cũng tích lũy dưới dạng mỡ tim và mỡ tuyến tụy. Trong bài đánh giá này, chúng tôi đã phân tích các cơ chế liên kết NAFLD với hội chứng chuyển hóa và rối loạn lipid máu và mối liên hệ của nó với sự phát triển và tiến triển của bệnh tim mạch.

Đặt vấn đề  Các nghiên cứu gần đây cho thấy vai trò của axit béo không bão hòa đa chuỗi dài n‐3 (n‐3 PUFA) như là các ligand của thụ thể kích thích tăng sinh peroxisome‐α trong việc cải thiện bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD) ở động vật gặm nhấm. Tuy nhiên, dữ liệu ở người vẫn còn thiếu.

Mục tiêu  Để đánh giá hiệu quả của việc bổ sung PUFA kéo dài ở bệnh nhân mắc NAFLD.

Phương pháp  Năm mươi sáu bệnh nhân mắc NAFLD đã được tuyển chọn. Trong số các bệnh nhân đủ tiêu chuẩn, 42 người đã sử dụng viên nang n‐3 PUFA 1 gam mỗi ngày trong 12 tháng, trong khi 14 người từ chối điều trị và được phân tích như là nhóm chứng. Tất cả các bệnh nhân đều được theo dõi hóa học máu và siêu âm.

Kết quả  Việc bổ sung axit béo không bão hòa đa đã làm giảm đáng kể aspartate transaminase huyết thanh (P = 0.003), alanine transaminase (P = 0.002), γ‐glutamyl transpeptidase (P = 0.03), triglycerides (P = 0.02) và glucose lúc đói (P = 0.02) so với nhóm chứng. Tỷ lệ axit arachidonic và tỷ lệ axit n‐6/n‐3 trong máu giảm (P = 0.0002 và P = 0.0001 tương ứng) ở các bệnh nhân được điều trị. Hơn nữa, siêu âm cho thấy sự cải thiện của cấu trúc hồi âm của gan sau khi bổ sung PUFA (P = 0.0001), và tăng chỉ số tưới máu Doppler (P = 0.001), trong khi không có sự thay đổi đáng kể nào xảy ra ở nhóm chứng.

Kết luận  Bổ sung n‐3 PUFA cải thiện các đặc điểm hóa sinh, siêu âm và huyết động của tình trạng gan nhiễm mỡ. Nghiên cứu của chúng tôi hỗ trợ hiệu quả của n‐3 PUFA như một phương pháp điều trị mới trong điều trị NAFLD.

Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NASH) là một bệnh gan chuyển hóa tiến triển từ tình trạng nhiễm mỡ đơn giản đến trạng thái viêm và xơ hóa. Các nghiên cứu trước đây cho thấy rằng sự tự chết tế bào (apoptosis) và cái chết tế bào do necroptosis có thể góp phần vào sinh bệnh của NASH, dựa trên một số mô hình chuột. Tuy nhiên, cơ chế dẫn đến sự chuyển đổi từ nhiễm mỡ đơn giản sang viêm gan không rõ ràng, vì rất khó để xác định khi nào và ở đâu những cái chết tế bào xảy ra trong quá trình bệnh lý của NASH. Trong nghiên cứu hiện tại, mục tiêu của chúng tôi là điều tra loại chết tế bào nào đóng vai trò như một yếu tố kích hoạt khởi đầu viêm trong gan nhiễm mỡ. Bằng cách thiết lập một phương pháp đơn giản phân biệt giữa apoptosis và necrosis trong gan, chúng tôi phát hiện rằng necrosis xảy ra trước khi apoptosis tại thời điểm khởi phát steatohepatitis trong mô hình chế độ ăn thiếu choline, bổ sung ethionine (chế độ ăn CDE). Để điều tra thêm loại necrosis nào tham gia vào cái chết tế bào necrotic ban đầu, chúng tôi đã xem xét tác động của việc ức chế necroptosis và ferroptosis bằng cách cho dùng các chất ức chế vào chuột loại hoang dã trong mô hình chế độ ăn CDE. Ngoài ra, necroptosis được đánh giá bằng cách sử dụng chuột knockout protein kinase mixed lineage (MLKL), thiếu một thực thi viên cuối cùng của necroptosis. Do đó, việc ức chế necroptosis không ngăn chặn sự xuất hiện của cái chết tế bào necrotic, trong khi việc ức chế ferroptosis bảo vệ tế bào gan khỏi cái chết necrotic gần như hoàn toàn và ức chế sự xâm nhập đông đảo của tế bào miễn dịch và phản ứng viêm sau đó. Hơn nữa, lượng phosphatidylethanolamine oxi hóa, liên quan đến con đường ferroptosis, đã tăng lên trong mẫu gan của chuột ăn chế độ ăn CDE. Những phát hiện này cho thấy ferroptosis gan đóng vai trò quan trọng như một yếu tố kích hoạt cho việc khởi đầu viêm trong bệnh steatohepatitis và có thể là một mục tiêu điều trị để ngăn ngừa sự xuất hiện của steatohepatitis.